淺談產ESBLs的腸桿菌科細菌為何應用三、四代頭孢菌素治療仍有效
最近我院兒科和呼吸內科送檢的患者血液培養標本相繼分離出一株產超廣譜β內酰胺酶(ESBLs)的大腸埃希菌，按照相關的危急值報告制度及多重耐藥報告制度，我室立即將該患者的鑒定及藥敏結果電話通知其主治醫生。兒科患者的主治醫生認為此患者應用“頭孢噻肟”治療有效，培養的菌株應考慮為“污染菌”。因該患者診斷為泌尿系統感染，所以在送檢血液培養的同時送檢了尿液培養，且送檢的尿液培養在第二天也見有革蘭陰性桿菌生長，雖然細菌量達不到診斷泌尿系統感染行業標準(革蘭陰性桿菌>105cfu/ml),但考慮到是兒科患者，于是我們及時對該標本進行細菌鑒定和藥敏分析，分析結果顯示仍然為產ESBLs大腸埃希菌。從病原微生物的角度分析，當不同部位同時檢測出相同病原體時應嚴格考慮該分離菌株為致病菌;對于呼吸內科患者，因連續三次送檢均檢見相同細菌生長，所以結合臨床癥狀對菌血癥的診斷表示認同，但是該患者應用“頭孢他啶”治療有效。的確，按照既往相關的美國臨床和實驗室標準協會(CLSI)的解釋標準對確證產ESBLs腸桿菌科細菌(常見為大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌)，臨床微生物實驗室應報告對所有青霉素類、氧亞氨基頭孢菌素類和氨曲南耐藥，即使體外三、四代頭孢菌素敏感也應修改為耐藥，也即不再主張用青霉素類、氧亞氨基頭孢菌素類(包括三、四代頭孢菌素)及單環酰胺類氨曲南抗生素用作產ESBLs的腸桿菌科細菌的治療。不過，在探討這個問題之前我們不得不先肯定我院兒科和呼吸內科醫生對抗生素應用及細菌多重耐藥性有較為深刻的理解，值得我們大家共同學習。
那為什么該兒科患者應用“頭孢噻肟”治療有效?該呼吸內科患者對“頭孢他啶”治療有效?我認為可從以下幾方面的原因進行分析：
1、 對產ESBLs腸桿菌科細菌，即使體外對三、四代頭孢菌素敏感也應修改為耐藥，是美國食品和藥物監督管理局(FDA)相關的解釋標準，該標準在我國的符合率約80%，也就是說在我國即使是產ESBLs腸桿菌科細菌，采用三、四代頭孢菌素治療仍可能有效。
2、 FDA在進行ESBLs確證試驗時所選擇的水解底物是頭孢他啶，而非頭孢噻肟，且即便選擇用于治療的藥物是頭孢他啶仍可能有約20%是有效的，是不符合該標準的;同時由于國度的差異即便都是產ESBLs，但耐藥基因可能存在差異，所以在我國產ESBLs腸桿菌科細菌，采用三、四代頭孢菌素治療仍可能有效。
3、 根據藥代動力學/藥效動力學 (PK/PD)理論得知藥物在體內的作用因人而異，況且這僅是體外藥敏試驗，并不能完全反應藥物在體內對某一細菌的作用情況;同時也可能因藥物劑量及人體各組織藥物濃度差異而存在治療效果的差異。
4、 2013年CLSI新的標準對抗生素折點作了修改，在新的解釋標準下，對產ESBLs腸桿菌科細菌，不再刻意修改體外藥敏試驗中三、四代頭孢菌素的藥敏情況，因為動物感染模型、藥代動力學以及部分臨床病例研究資料也表明，與臨床療效相關的是細菌最低抑菌濃度(MIC),而不是耐藥機制，即產ESBLs腸桿菌科細菌應用頭孢菌素類治療的臨床療效與細菌MIC值的相關性更為密切，而非是否產ESBLs。
需要指出的是無論是否為產ESBLs腸桿菌科細菌，如果該患者在原用抗生素治療有效的情況下，并不主張按照臨床微生物的藥敏分析報告更改抗生素，而是繼續沿用原用抗生素;甚至在病情危重的情況下即使還沒有見到臨床微生物的鑒定及藥敏分析結果也可考慮采取時下最先進的抗感染治療方案，首先使用最高階的抗生素，“重錘”猛擊，迅速高效地控制感染，隨后使用普通的抗生素鞏固治療效果，這即是通常所說的“降階梯療法”，以便盡快控制病情，減少病人痛苦，挽救患者生命為治療之根本。
(微生物室 楊海剛)
