疾病介紹
系統性硬化癥（SSc）也稱為硬皮病，是一種以局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征的全身性自身免疫病。病變特點為皮膚纖維增生及血管洋蔥皮樣改變，最終導致皮膚硬化、血管缺血。本病臨床上以局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征，除皮膚受累外，它也可影響內臟（心、肺和消化道等器官），作為一種自身免疫病，往往伴抗核抗體、抗著絲點抗體、抗Scl-70等自身抗體。本病女性多見，發病率約為男性的4倍，兒童相對少見。
病因
目前，系統性硬化癥的確切病因尚不清楚，但是，研究表明其發病可能與遺傳及環境因素有關。
1.遺傳因素
盡管系統性硬化癥不是按經典孟德爾規律遺傳，但遺傳因素依然是目前為止發現的最 大危險因素。
2.環境因素
包括藥物如博來霉素等可誘發纖維化，使用博來霉素誘發小鼠發生皮膚硬化充分證明其致病性。此外病毒感染等如巨細胞病毒、EB病毒等均被懷疑與系統性硬化癥發病有關。
近年來，幽門螺桿菌在系統性硬化癥發病中的作用備受關注，研究表明，系統性硬化癥患者血清中幽門螺桿菌抗體陽性率高于常人，提示幽門螺桿菌可能參與系統性硬化癥發病。
3.化學物品
如聚氯乙烯、有機溶劑、硅、二氧化硅、環氧樹脂等也被懷疑可能參與系統性硬化癥發病。
分類
根據皮膚受累的情況不同，系統性硬化癥可分為：
1.彌漫性硬皮病
除面部、肢體遠端和近端外，皮膚增厚還累及軀干。
2.局限性硬皮病
皮膚增厚限于肘（膝）的遠端，但可累及面部和頸部。
3.無皮膚硬化的硬皮病
臨床無皮膚增厚表現。但有特征性的內臟表現和血管及血清學異常。
4.重疊綜合征
上述3種情況中任一種與診斷明確的類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、多發性肌炎和（或）皮肌炎同時出現。
5.未分化結締組織病
雷諾現象伴系統性硬化癥的臨床和（或）血清學特點，但無系統性硬化癥的皮膚增厚和內臟異常。
其中，CREST綜合征是指鈣化、雷諾現象、食管運動障礙、硬指和毛細血管擴張。
臨床表現
1.早期癥狀
系統性硬化癥最多見的初期表現是雷諾現象和肢端、面部腫脹，并有手指皮膚逐漸增厚。部分病例首發癥狀為雷諾現象，雷諾現象可先于硬皮病的其他癥狀（手指腫脹、關節炎、內臟受累）1～2年或與其他癥狀同時發生。胃腸道功能紊亂（胃燒灼感和吞咽困難）或呼吸系統癥狀等偶爾也是本病的首發表現。患者起病前可有不規則發熱、食欲減退和體重下降等。
2.皮膚
幾乎所有病例皮膚硬化都從手開始。手指、手背發亮、緊繃，手指褶皺消失，汗毛稀疏，繼而面部和頸部受累。患者上胸部和肩部有緊繃感。頸前可出現橫向厚條紋，仰頭時，患者會感到頸部皮膚緊繃，其他疾病很少有這種現象。面部皮膚受累可表現為典型的硬皮病面容，表現為：面具臉；口周出現放射性條紋，口唇變薄，鼻端變尖，張口受限。受累皮膚可有色素沉著或色素脫失。皮膚病變可局限在手指（趾）和面部，或向心性擴展，累及上臂、肩、前胸、背、腹和腿。有的可在幾個月內累及全身皮膚，有的在數年內逐漸進展，有些呈間歇性進展。臨床上皮膚病變可分為水腫期、硬化期和萎縮期，水腫期皮膚呈非可凹性腫脹，觸之有堅韌感；硬化期皮膚呈蠟樣光澤，緊貼于皮下組織，不易捏起；萎縮期淺表真皮變薄變脆，表皮松弛。
3.骨和關節
由于皮膚增厚且與其下關節緊貼，致使關節攣縮和功能受限。由于腱鞘纖維化，當受累關節主動或被動運動時，特別在腕、踝和膝處，可覺察到皮革樣摩擦感。部分患者可以出現關節炎癥，其中一些病例可有侵襲性關節病變。由于長期慢性指（趾）缺血，可發生指（趾）端骨溶解。X線片表現關節間隙狹窄和關節面骨硬化。
4.消化系統
消化道受累為硬皮病最常見的內臟損害。消化道的任何部位均可受累，其中食管受累最常見，肛門和直腸次之，小腸和結腸較少。
（1）口腔張口受限，繼發干燥綜合征后出現牙周間隙增寬，牙齦萎縮，牙齒脫落。
（2）食管食管下部擴約肌功能受損可致胸骨后灼熱感和反酸。長期可引起糜爛性食管炎、出血、食管下部狹窄等并發癥。下2/3食管蠕動減弱可引起吞咽困難和吞咽痛。組織病理示食管平滑肌萎縮、黏膜下層和固有層纖維化，黏膜呈不同程度變薄和糜爛。食管的營養血管呈纖維化改變。1/3硬皮病患者可發生Barrett食管，這些患者發生腺癌等并發癥的危險性增高。食管功能可用食管測壓、鋇餐造影和胃鏡等方法檢查。
（3）小腸常可引起腹痛、腹瀉、體重下降和營養不良。營養不良是由于腸蠕動緩慢，微生物在腸液中過度增長所致，應用四環素等廣譜抗生素常能奏效。偶可出現假性腸梗阻。表現為腹痛、腹脹和嘔吐。與食管受累相似，纖維化和肌肉萎縮是產生這些癥狀的主要原因。腸壁黏膜肌層變性，空氣進入腸壁黏膜下面之后，可發生腸壁囊樣積氣征。
（4）大腸鋇灌腸可發現10%～50%的患者有大腸受累，但臨床癥狀往往較輕。累及后可發生便秘、下腹脹滿、偶有腹瀉。由于腸壁肌肉萎縮，在橫結腸、降結腸可有較大開口的特征性腸炎（憩室），如肛門括約肌受累，可出現直腸脫垂和大便失禁。CREST綜合征患者可發生膽汁性肝硬化。
5.肺部
在硬皮病中肺臟受累普遍存在。最常見的癥狀為運動時氣短、活動耐受量減低和干咳。肺間質纖維化和肺動脈血管病變可同時存在，但往往是其中一種占主導地位。
6.心臟
臨床表現為氣短、胸悶、心悸、水腫。臨床檢查可有室性奔馬律、竇性心動過速和充血性心力衰竭，偶可聞及心包摩擦音。超聲心動圖顯示約半數病例有心包肥厚或積液，但臨床心肌炎和心包填塞不多見。
7.腎臟
硬皮病的腎臟病變以葉間動脈、弓形動脈及小動脈最為顯著，其中最主要的是小葉間動脈。血管內膜有成纖維細胞增生、黏液樣變、酸性黏多糖沉積及水腫；血管平滑肌細胞發生透明變性；血管外膜及周圍間質均有纖維化；腎小球基底膜不規則增厚。硬皮病腎臟病變臨床表現不一，部分患者有多年皮膚及其他內臟受累而無腎損害的臨床現象；有些在病程中出現腎危象，即突然發生嚴重高血壓和急進性腎功能衰竭。如不及時處理，常于數周內死于心力衰竭及尿毒癥。雖然腎危象初期可無癥狀，但大部分患者感疲乏加重，出現氣促、嚴重頭痛、視物模糊、抽搐、神志不清等癥狀。實驗室檢查發現肌酐增高、蛋白尿和（或）鏡下血尿，可有微血管溶血性貧血和血小板減少。
檢查
1.一般實驗室檢查
無特殊異常。血沉可正常或輕度增快。貧血可由消化道潰瘍、吸收不良、腎臟受累或慢性病所致。可有輕度血清白蛋白降低，球蛋白增高。
2.免疫學檢測
血清ANA陽性率達90%以上，核型為斑點型和核仁型為主。在CREST綜合征患者中，50%～90%抗著絲點抗體陽性，在彌漫性硬皮病中僅10%病例陽性。20%～40%系統性硬化癥患者，血清抗Scl-70抗體陽性。約30%病例類風濕類子陽性。還有患者可有抗RNA多聚酶III抗體及抗纖絲蛋白抗體等。
3.病理及甲褶微循環檢查
硬變皮膚活檢見網狀真皮致密膠原纖維增多、表皮變薄、表皮突消失、皮膚附屬器萎縮；真皮和皮下組織內（也可在廣泛纖維化部位）可見T淋巴細胞大量聚集。甲褶毛細血管顯微鏡檢查顯示毛細血管袢擴張與正常血管消失。
4.高分辨CT檢查
合并間質性肺病者可發現肺部滲出性病變或纖維化改變或牽張性支氣管擴張。
5.肺功能檢查
間質性肺病患者可發現患者用力肺活量、肺總量下降，一氧化碳彌散下降。
6.心導管檢查
作為肺動脈高壓患者的篩查性檢查，超聲心動可發現肺動脈高壓，但確診方法是進行心導管檢查，這是確診肺動脈高壓的惟一金標準。
診斷
根據1980年美國風濕病學會關于本病的診斷標準，凡是具備下列一項主要標準或兩項次要標準者，即可診斷為硬皮病，即系統性硬化癥。
1.主要標準
有近端硬皮病，即手指和掌指關節或跖趾關節以上的任何部位皮膚有對稱性增厚、繃緊和硬化。這類變化可累及整個肢體、面部、頸和軀干（胸和腹部）。
2.次要標準
（1）雙側肺基底部纖維化標準胸片上顯示雙側網狀的線形或線形結節狀陰影，以肺基底部最明顯，可呈彌散性磨玻璃影或“蜂窩肺”外觀。這些改變不能歸因于原發性肺部病變。
（2）手指硬皮病上述皮膚改變僅限于手指。
（3）手指的凹陷性瘢痕或指墊組織消失缺血所致的指尖凹陷或指墊（指肚）組織消失。
3.CREST綜合征標準
具備鈣化、雷諾氏現象、食管運動障礙、硬指和毛細血管擴張5項中的3項及抗著絲點抗體可確診。
鑒別診斷
本病應與嗜酸性筋膜炎、硬腫病、腎源系統性纖維化等相鑒別。
治療
本病尚無特效藥物。皮膚受累范圍和病變程度為診斷和評估預后的重要依據，而重要臟器累及的廣泛性和嚴重程度決定其預后。早期治療目的在于阻止新的皮膚和臟器受累，而晚期的目的在于改善已有的癥狀。
1.一般治療
（1）糖皮質激素和免疫抑制劑總的說來糖皮質激素對本病療效不顯著，但對炎性肌病、間質性肺病的炎癥期有一定療效；在早期水腫期、關節痛和肌痛亦有療效。劑量為潑尼松30～40mg/d，連用3～4周，漸減至維持量l0～15mg/d。免疫抑制劑對皮膚硬化的治療的研究文獻不多。常用環孢霉素A、環磷酰胺、硫唑嘌呤等，有報道對皮膚關節和腎臟病變有一定療效，與糖皮質激素合并應用，常可提高療效和減少糖皮質激素用量。
（2）青霉胺在原膠原轉變成膠原的過程中，需要單胺氧化酶參與聚合和交叉聯結。青霉胺能將單胺氧化酶中的銅離子絡合，從而抑制新膠原成熟，并能激活膠原酶，使已形成的膠原纖維降解。常見的不良反應有發熱、厭食、惡心、嘔吐、口腔潰瘍、味覺異常、皮疹、白細胞和血小板減少、蛋白尿和血尿等。
3.甲氨蝶呤歐洲抗風濕聯盟推薦的治療指南針對皮膚硬化的惟一治療推薦是甲氨蝶呤，2項高質量的隨機對照試驗結果表明，甲氨蝶呤口服或肌肉注射，可改善系統性硬化癥相關的皮膚病變進展，因此，推薦用于系統性硬化癥的皮膚病變。
4.其他近年來，有文獻報道使用松弛素、伊馬替尼、CD20單抗、TGF-β抗體等多種新的治療方法治療皮膚硬化均取得不錯療效，但是目前尚未得到廣泛推廣使用，可以考慮用于難治性患者。
2.對癥治療
（1）雷諾現象勿吸煙，手足避冷保暖。如癥狀較重，有壞死傾向，可加用內皮素受體拮抗劑波生坦或西地那非。靜脈用前列腺素類似物也可緩解雷諾現象，并用于治療指端潰瘍。手指壞疽可考慮交感神經阻斷術。
（2）胃腸道受累①質子泵阻滯劑；②胃腸動力藥；③抗生素。
（3）硬皮病相關肺動脈高壓①波生坦；②西地那非；③依前列醇。
（4）硬皮病相關肺纖維化對于系統性硬化相關間質性肺病，可選用環磷酰胺靜脈沖擊或每日口服治療。
（5）硬皮病腎危象雖然缺乏隨機對照試驗研究結果，但2項前瞻性非對照研究結果表明，開博通和依那普利可降低硬皮病腎危象的透析依賴率并改善生存；推薦血管緊張素轉換酶抑制劑可用于硬皮病腎危象（推薦力度C）。回顧性研究表明，用中大劑量糖皮質激素（≥15mg/d強的松或者等效劑量的糖皮質激素）可能是硬皮病腎危象的危險因素，因此，對于使用糖皮質激素的系統性硬化癥患者，應嚴密監測血壓和腎功能（推薦力度C）。雖然血液凈化治療未列入歐洲抗風濕聯盟治療推薦中，但也是硬皮病腎危象治療中的重要組成部分。
3.其他治療
近年來，國內外采用經CD34細胞分選的外周造血干細胞移植治療，取得了一定效果，但費用昂貴，移植不良反應風險較高，僅推薦用于難治性患者。國內孫凌云教授首先用間充質干細胞治療系統性硬化癥取得較好的前期效果，有待于更多的研究證實其療效。
預后
常呈緩慢發展，結局難以預料，多數患者最終出現內臟病變，如在疾病早期發生心肺或腎損害，則預后不良。CREST綜合征患者，病變可長期局限而不發展，預后良好，但合并重度肺動脈高壓者可出現猝死。
預防
對于雷諾現象患者，盡量避免寒冷、精神應激和吸煙等。對于胃腸道動力學異常患者，注意進食易吸收飲食，避免餐后臥位等。對于合并間質性肺病者，盡量避免感冒，必要時長期低流量吸氧，防止肺纖維化進一步加重。對于合并肺動脈高壓者，注意避免劇烈運動，防止猝死。
